Progression de la SLA liée à un ancien virus

Résumé: Les chercheurs ont découvert un lien inattendu entre la progression de la SLA et le PEG10, une protéine traditionnellement connue pour son rôle dans le développement placentaire. On a observé que la surabondance de cette protéine dans le tissu nerveux modifie le comportement cellulaire contribuant à la SLA. L'équipe étudie maintenant les voies moléculaires impliquées en vue d'inhiber cette protéine voyou, ouvrant potentiellement la voie à de nouvelles thérapeutiques.

Faits marquants:

Source:Université du Colorado

Plus de 5 000 personnes sont diagnostiquées chaque année avec la SLA (sclérose latérale amyotrophique), une maladie neurodégénérative mortelle qui attaque les cellules nerveuses du cerveau et de la moelle épinière, privant progressivement les personnes de la capacité de parler, de bouger, de manger et de respirer.

À ce jour, seule une poignée de médicaments existent pour ralentir modérément sa progression. Il n'y a pas de remède.

Mais les chercheurs de CU Boulder ont identifié un nouvel acteur surprenant dans la maladie – une ancienne protéine de type viral qui est surtout connue, paradoxalement, pour son rôle essentiel dans le développement placentaire.

Les résultats ont été récemment publiés dans la revue eLife.

"Notre travail suggère que lorsque cette protéine étrange connue sous le nom de PEG10 est présente à des niveaux élevés dans le tissu nerveux, elle modifie le comportement cellulaire d'une manière qui contribue à la SLA", a déclaré l'auteur principal Alexandra Whiteley, professeure adjointe au Département de biochimie.

Le laboratoire de Whiteley travaille maintenant à comprendre les voies moléculaires impliquées et à trouver un moyen d'inhiber la protéine voyou.

"C'est encore tôt, mais l'espoir est que cela pourrait potentiellement conduire à une toute nouvelle classe de thérapies potentielles pour s'attaquer à la cause profonde de cette maladie."

Des recherches de plus en plus nombreuses suggèrent qu'environ la moitié du génome humain est constituée de fragments d'ADN laissés par des virus (appelés rétrovirus) et des parasites semblables à des virus, appelés transposons, qui ont infecté nos ancêtres primates il y a 30 à 50 millions d'années. Certains, comme le VIH, sont bien connus pour leur capacité à infecter de nouvelles cellules et à provoquer des maladies.

D'autres, comme les loups qui ont perdu leurs crocs, se sont domestiqués au fil du temps, perdant leur capacité à se reproduire tout en continuant à se transmettre de génération en génération, façonnant l'évolution et la santé humaines.

PEG10, ou Paternally Expressed Gene 10, est l'un de ces "rétrotransposons domestiqués". Des études montrent qu'il a probablement joué un rôle clé en permettant aux mammifères de développer des placentas, une étape critique de l'évolution humaine.

Mais comme un Jekyll et Hyde viral, lorsqu'il est trop abondant aux mauvais endroits, il peut également alimenter des maladies, notamment certains cancers et un autre trouble neurologique rare appelé syndrome d'Angelman, selon des études.

La recherche de Whiteley est la première à lier la protéine de type viral à la SLA, montrant que le PEG10 est présent à des niveaux élevés dans le tissu de la moelle épinière des patients SLA où il interfère probablement avec la machinerie permettant aux cellules cérébrales et nerveuses de communiquer.

"Il semble que l'accumulation de PEG10 soit une caractéristique de la SLA", a déclaré Whiteley, qui a déjà obtenu un brevet pour le PEG10 en tant que biomarqueur ou moyen de diagnostiquer la maladie.

Whiteley n'a pas entrepris d'étudier la SLA ou les anciens virus.

Au lieu de cela, elle étudie comment les cellules se débarrassent des protéines supplémentaires, car une trop grande partie de la bonne chose typique a été impliquée dans d'autres maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson.

Son laboratoire est l'un d'une demi-douzaine dans le monde à étudier une classe de gènes appelés ubiquilines, qui servent à empêcher les protéines problématiques de s'accumuler dans les cellules.

En 2011, une étude a établi un lien entre une mutation du gène de l'ubiquiline-2 (UBQLN2) et certains cas de SLA familiale, qui représentent environ 10 % des cas de SLA. Les 90 % restants sont sporadiques, ce qui signifie qu'ils ne sont pas considérés comme héréditaires.

Mais on ne sait toujours pas comment le gène défectueux pourrait alimenter la maladie mortelle.

À l'aide de techniques de laboratoire et de modèles animaux, Whiteley et ses collègues de la Harvard Medical School ont d'abord cherché à déterminer quelles protéines s'accumulent lorsque l'UBQLN2 échoue et ne parvient pas à freiner. Parmi des milliers de protéines possibles, le PEG10 est en tête de liste.

Ensuite, Whiteley et ses collègues ont collecté le tissu rachidien de patients SLA décédés (fourni par la fondation de recherche médicale Target ALS) et ont utilisé l'analyse des protéines, ou protéomique, pour voir laquelle, le cas échéant, semblait surexprimée.

Encore une fois, parmi plus de 7 000 protéines possibles, PEG10 figurait parmi les cinq premières.

Dans une expérience distincte, l'équipe a découvert qu'avec les freins de l'ubiquiline essentiellement brisés, la protéine PEG10 s'accumule et perturbe le développement des axones, les cordons qui transportent les signaux électriques du cerveau vers le corps.

L'étude a révélé que le PEG10 était surexprimé dans les tissus d'individus atteints de SLA sporadique et familiale, ce qui signifie que la protéine de type viral pourrait jouer un rôle clé dans les deux cas.

"Le fait que le PEG10 contribue probablement à cette maladie signifie que nous pourrions avoir une nouvelle cible pour le traitement de la SLA", a-t-elle déclaré. "Pour une terrible maladie dans laquelle il n'y a pas de traitement efficace qui allonge la durée de vie de plus de quelques mois, cela pourrait être énorme."

La recherche pourrait également conduire à une meilleure compréhension d'autres maladies résultant de l'accumulation de protéines, ainsi qu'à une meilleure compréhension de l'influence des virus anciens sur la santé.

Dans ce cas, a déclaré Whiteley, le soi-disant virus "domestiqué" pourrait à nouveau sortir ses crocs.

"Domestiquée est un terme relatif, car ces activités de type viral peuvent être un moteur de maladies neurodégénératives", a-t-elle déclaré. "Et dans ce cas, ce qui est bon pour le placenta peut être mauvais pour le tissu neural."

Auteur:Lisa MarshallSource:Université du ColoradoContact:Lisa Marshall – Université du ColoradoImage:L'image est créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès libre. "UBQLN2 retient le rétrotransposon domestiqué PEG10 pour maintenir la santé neuronale dans la SLA" par Holly H Black et al. eVie

Abstrait

UBQLN2 retient le rétrotransposon domestiqué PEG10 pour maintenir la santé neuronale dans la SLA

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative mortelle caractérisée par un dysfonctionnement et une perte progressifs des motoneurones. Une partie des cas de SLA sont causés par la mutation du facteur navette du protéasome Ubiquilin 2 (UBQLN2), mais la voie moléculaire menant du dysfonctionnement d'UBQLN2 à la maladie reste incertaine.

Ici, nous démontrons que UBQLN2 régule le rétrotransposon gag-pol domestiqué « paternellement exprimé gène 10 (PEG10) » dans les cellules et les tissus humains.

Dans les cellules, la protéine PEG10 gag-pol se clive dans un mécanisme qui rappelle l'auto-traitement du rétrotransposon pour générer un fragment de « nucléocapside » libéré, qui se localise uniquement dans le noyau et modifie l'expression des gènes impliqués dans le remodelage des axones. Dans le tissu de la moelle épinière des patients atteints de SLA, le PEG10 gag-pol est élevé par rapport aux témoins sains.

Ces découvertes impliquent l'activité de type rétrotransposon du PEG10 en tant que mécanisme contribuant à la SLA par la régulation de l'expression génique et la restriction du PEG10 en tant que fonction principale d'UBQLN2.

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